Uz ružičasti listopad

Listopad je mjesec posvećen borbi protiv raka dojke. Svake se godine u to vrijeme širom svijeta održavaju brojne aktivnosti s ciljem osvještavanja javnosti o ovom velikom, ne samo zdravstvenom, problemu današnjice, kako bi se u općoj populaciji potaknula odgovornost prema vlastitom zdravlju i odaziv preventivnim programima, za što ranije otkrivanje bolesti. Također, brojne su akcije usmjerene i na metastatski rak dojke, uznapredovalu bolest, kako bi se u zdravstvenom sustavu, ali i široj društvenoj zajednici, približile potrebe ove posebno vulnerabilne skupine društva. U korak s ostatkom svijeta, i u Hrvatskoj smo proteklih dana i tjedana svjedoci niza aktivnosti koje u prvi plan stavljaju borbu protiv ove teške bolesti.

Epidemiologija i etiologija raka dojke

Rak dojke je danas najčešći zloćudni tumor na svijetu. S oko 2,3 milijuna novooboljelih godišnje, češći je i od raka pluća. S oko 700 000 smrti godišnje, rak dojke je i najčešći uzrok smrti od zloćudnih bolesti u žena, kao i četvrti najčešći uzrok smrti u žena općenito. Od raka dojke uglavnom obolijevaju žene, dok je samo 1% oboljelih muškog spola. Cjeloživotni rizik za nastanak raka dojke u žena iznosi 12%, dakle, svaka osma žena na svijetu, tijekom svog života, oboljet će od raka dojke. Rizik za nastanak raka dojke pripisuje se brojnim čimbenicima, poput današnjeg sjedilačkog stila života, uz malo kretanja i sportskih aktivnosti, lošem načinu ishrane, uz puno ugljikohidrata i masti, posljedično pretilosti, kao i nizu drugih vanjskih čimbenika, poput određenih štetnih utjecaja iz okoline, ali i unutarnjim čimbenicima rizika, poput određenih hormonskih poremećaja, utjecaja na spolni sustav žene i sl. Tek je maleni udio karcinoma dojke nasljednog tipa. Tada govorimo uglavnom o zametnim mutacijama u BRCA genima. Ipak, u najvećem postotku, čak dvije trećine slučajeva, razlog nastanka karcinoma dojke ostaje nepoznat.

Primarna i sekundarna prevencija

Žene s prosječnim rizikom od razvoja raka dojke, dakle, bez poznatih nasljednih ili drugih specifičnih čimbenika povišenog rizika, podliježu standardnim mjerama primarne i sekundarne prevencije. Što to znači? Prvenstveno, to se odnosi na zdrav način života, što je opća preporuka, za cijelu populaciju. Primarna prevencija jesu sve mjere i aktivnosti koje promoviraju zdrave životne navike, od tjelesne aktivnosti, preko uravnotežene prehrane i obroka, optimalne tjelesne mase te zdravog socijalnog i duhovnog života. Sekundarna prevencija podrazumijeva obavljanje redovitih preventivnih zdravstvenih pregleda općeg zdravstvenog stanja, u svrhu ranog otkrivanja promjena i poremećaja funkcioniranja organa i organskih sustava, kako bi se učinkovitim mjerama spriječilo značajnije obolijevanje te kontroliralo nepovoljne promjene. Sukladno tome, sekundarna prevencija raka dojke podrazumijeva podvrgavanje redovnom preventivnom pregledu grudi. Svaka žena bi trebala u određenom trenutku u životu obaviti mamografski pregled, dakle radiološko snimanje dojki, što je najčešće oko 40. godine života. Potom, žene u dobi 50. do 70. godine života i prosječnim rizikom, podliježu redovnom mamografskom probiru u sklopu Hrvatskog nacionalnog programa ranog otkrivanja raka dojke. Ovisno o nalazima navedenih postupaka, upućuju se u dalju obradu ili u dalje redovito praćenje. U žena s dodatnim rizičnim čimbenicima, poput nasljednih, i ukupno povišenim rizikom od nastanka raka dojke, uz navedene standardne mjere preventivnog postupanja, preporučuju se i dodatne, češće i ukupno ranije započete pretrage, poput mamografije, ultrazvučnog pregleda i magnetske rezonancije dojki. Uz navedene radiološke pretrage, često se žene podsjeća na važnost redovitog mjesečnog samopregleda dojki i pazušnih jama.

Stadiji raka dojke

Smatra se optimalnim rak dojke otkriti preventivnim mamografskim pregledom. Tako otkriveni tumori uglavnom su manje veličine i u ranijem stadiju, nego što su oni koje se već može napipati ili zamijetiti zbog određenih promjena, poput uvlačenja bradavice i kože, iscjetka iz bradavice, hrapave smežurane kože dojke, otvaranja rane na koži dojke i sl. Što se rak dojke ranije otkrije, veća je šansa za potpuno izlječenje. Vjerojatnost potpunog izlječenja smanjuje se, od najranijih prema uznapredovalijim stadijima bolesti. Tada rizik od povrata bolesti, odnosno napredovanja i udaljenog rasapa bolesti postaje sve izvjesniji. Tumori ograničeni na žljezdano tkivo dojke uglavnom su posve izlječivi. Tumori koji su se iz dojke proširili u limfne čvorove pazušne jame uspiju se potpuno izliječiti u oko polovice slučajeva. Proširena bolest, koja podrazumijeva širenje tumora iz dojke po cijelom tijelu, poput jetre, pluća, kostiju, mozga, uglavnom nije izlječiva i predstavlja smrtonosnu bolest, uz koju je oboljelom značajno skraćen životni vijek.

Biologija raka dojke

Osim opisanih stadija bolesti, u raku dojke ključna je i biologija bolesti, odnosno intrinzična svojstva samih tumorskih stanica. Rak dojke nije jedna bolest. Rak dojke je heterogena skupina različitih podtipova zloćudne bolesti podrijetla žljezdanog tkiva dojke. Većina karcinoma dojke, njih dvije trećine, jesu hormonski ovisni tumori. To znači da izražavaju hormonske receptore (estrogenske i progesteronske) i da su nastali i ovise na određen način o utjecaju spolnih hormona. Oko petine karcinoma dojke jesu tzv. HER2 pozitivni tumori. To je specifična, vrlo agresivna vrsta karcinoma dojke, u kojoj tumorske stanice na svojoj površini imaju pretjerano izražen HER2 protein, svojstvo koje im daje izrazitu agresivnost. Treća vrsta raka dojke jest trostruko negativni karcinom, koji se javlja u oko šestine oboljelih. To je bolest u koje nisu izraženi niti hormonski niti HER2 receptor i predstavlja najagresivniju vrstu karcinoma dojke.

Liječenje ranog raka dojke

Rani rak dojke liječimo s ciljem potpunog izlječenja. U pristupu liječenju kombinira se kirurški zahvat, sustavna antineoplastična terapija (onkološka farmakoterapija) te zračenje. Mali operabilni tumori uglavnom se najprije operiraju. Potom, ovisno o vrsti karcinoma, definira se dodatno sustavno onkološko liječenje, koje ima za cilj sustavnu zaštitu, dakle sprječavanje povrata bolesti u bilo kojem obliku i bilo gdje u tijelu. Treći korak je zračenje, odnosno radioterapija dojke i pazušnih limfnih čvorova, koja ima zadatak pojačati lokalnu kontrolu, odnosno štititi od povrata tumora na mjesto najvećeg rizika, tamo gdje se već nalazio (operirana dojka i/ili limfni čvorovi). Kirurški zahvat može biti poštedan po dojku i pazušnu jamu, ali i radikalan, što ovisi o nizu karakteristika bolesti i bolesnika. Sustavna onkološka terapija podrazumijeva kemoterapiju, ukoliko je rizik povrata bolesti visok. Nadalje, ovisno o vrsti karcinoma dojke, osim kemoterapije u obzir dolazi i druga vrsta sustavne onkološke terapije. Tako se u hormonski ovisnih tumora uvijek provodi antihormonska terapija u trajanju od nekoliko godina (obično 5-8 godina). U liječenju HER2 pozitivnih karcinoma dojke nužno je uz kemoterapiju primijeniti i ciljanu antiHER2 terapiju. Za dodatno smanjenje rizika danas se, za razliku od liječenja nekoć, navedenim osnovnim vrstama sustavne onkološke terapije još pridodaju i određene ciljane molekule novih lijekova. Tako se u liječenju visokorizičnih hormonski ovisnih karcinoma dojke, nakon provedene kemoterapije, operacijskog liječenja i uvedene antihormonske terapije, u tijek liječenja uvodi i ciljana molekula CDK4/6 inhibitora, u svrhu dodatnog smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti. U liječenju trostruko negativnih karcinoma danas se zna da se bolji rezultat, u odnosu na samu kemoterapiju, postiže pridruživanjem imunoterapije. U liječenju nasljednih karcinoma dojke, onih s prisutnom zametnom BRCA mutacijom, danas se preporučuje primjena ciljane terapije PARP inhibitorom. Radioterapija obično je treći korak, nakon operacije i definiranja sustavne onkološke terapije i radioterapijski onkolog definira koliki opseg/područje je potrebno zračiti, ovisno o karakteristikama tumora, kao i samog bolesnika.

Neoadjuvantni pristup liječenju ranog raka dojke

U odnosu na tijek liječenja u prošlosti, koji se odnosio na operaciju i potom sustavnu onkološku terapiju i zračenje, danas se sve više primjenjuje, preporučuje i ističe kao novi zlatni standard u pristupu, tzv. neoadjuvantno liječenje. Neoadjuvantno liječenje predstavlja primjenu uglavnom sustavne onkološke terapije prije operacijskog zahvata. Razlozi za takav redoslijed u liječenju jesu što ranije izlaganje sustavnoj onkološkoj terapiji, mogućnost praćenja odgovora na terapiju (jer je tumor još uvijek u tijelu i mogu se detektirati promjene koje uzrokujemo terapijom), kao i optimalan kirurški zahvat nakon utjecaja sustavne terapije (mogućnost deeskalacije s radikalnog na poštedniji operacijski zahvat dojke i pazušne jame). U prošlosti je neoadjuvantni pristup bio rezerviran uglavnom za lokalno i lokoregionalno uznapredovale tumore, koje se nije moglo primarno optimalno operirati. Danas se zna kako je neoadjuvantni pristup poželjan u gotovo svim situacijama u kojima je potrebno primijeniti kemoterapiju, a osobito u visokorizičnih, agresivnijih vrsta raka dojke, koje paradoksalno i najbolje odgovaraju na terapiju. Postizanje potpunog patološkog odgovora na preoperativnu terapiju, što znači potpuno otapanje tumora u dojci i pazušnoj jami, u ovim slučajevima uglavnom znači i dugoročno bolju prognozu i veću šansu za izlječenje.

 Metastatski rak dojke

Proširena bolest podrazumijeva širenje (metastaziranje) karcinoma dojke iz dojke i prvih limfnih čvorova (intramamarno ili u pazušnoj jami) u udaljene dijelove tijela. Metastatska bolest može biti različitog obujma. Tako se za tek nekoliko utvrđenih metastaza u tijelu (obično do najviše pet) bolest naziva oligometastatskom, i takva se razlikuje od prave metastatske bolesti, što podrazumijeva veliki obujam bolesti razasut po tijelu, poput širenja u jetru, pluća, kosti, mozak, udaljene limfne čvorove prsišta, trbuha i zdjelice itd. Iako se danas radi na pokušaju postizanja potpunog nestanka, odnosno trajnog izlječenja, i u slučaju oligometastatskog raka dojke koji nema više od 3 do 4 sekundarizma, rezultati su vrlo skromni. Proširena bolest nije izlječiva. Liječenju se pristupa s ciljem uspostavljanja zadovoljavajuće kontrole nad bolešću i osiguravanja bolesniku optimalne kvalitete života, s ultimativnim ciljem produženja osjetno skraćenog životnog vijeka. U liječenju proširene bolesti osnovna terapija je sustavna onkološka terapija, koja se u pravilu primjenjuje kontinuirano doživotno, kako bi se bolest držala pod kontrolom. Izmjenjuju se terapijske linije, u ovisnosti o postignutom odgovoru na terapiju. U pravilu, sustavna onkološka terapija u metastatskoj (proširenoj) bolesti primjenjuje se dok traje odgovor na terapiju, dakle do pogoršanja (progresije bolesti) ili nepodnošljive toksičnosti terapije, odnosno želje bolesnika da s terapijom prestane. Uglavnom se uz jako proširenu bolest, javljaju i simptomi i pogoršanje općeg stanja te postupna (ali ponekad i nagla) disfunkcija organa i organskih sustava. S obzirom na to, vrlo je važno liječenju pristupiti sveobuhvatnim mjerama i aktivnog onkološkog liječenja, ali i simptomatske i suportivne terapije, kako bi se ovim bolesnicima osigurala optimalna skrb i produžilo čim više vrijeme prihvatljive kvalitete života i funkcioniranja te umanjile tegobe i komplikacije.

 Ciljani pristup liječenju metastatskog raka dojke

U liječenju hormonski ovisnog metastatskog karcinoma dojke osnovna terapija jest hormonska blokada. Danas se kao zlatni standard u prvolinijskom liječenju ovih bolesnika primjenjuje kombinacijska terapija hormonske blokade i CDK4/6 inhibitora, molekula inhibitora staničnog ciklusa. U daljim terapijskim linijama uglavnom se nastoji koristiti antihormonska terapija, u kombinaciji s ciljanim molekulama, ukoliko to daje rezultata. Kemoterapiju u liječenju hormonski ovisnih metastatskih karcinoma dojke koristimo uglavnom interventno, ukoliko se razvija akutno životno ugrožavajuće opterećenje bolešću i brza disfunkcija vitalnih organa. Ovakav pristup liječenju hormonski ovisne metastatske bolesti i dostupnost novih, modernih ciljanih lijekova, donio je revoluciju i značajno produženje života ovim bolesnicima, u odnosu na nekadašnje pristupe u liječenju i potvrdio kako je hormonski ovisna vrsta karcinoma dojke, ukoliko odgovarajuće liječena, najindolentnija i s najdužim očekivanim tijekom i preživljenjem. HER2 pozitivni metastatski rak dojke liječimo kombinacijama ciljane antiHER2 terapije i kemoterapije, odnosno antihormonske terapije (ukoliko je riječ o istovremeno i HER2 i hormonski pozitivnom karcinomu), a izmjenjuju se terapijske linije u ovisnosti o postignutom odgovoru na terapiju (zadovoljavajućoj kontroli bolesti). U pravilu, svaka sljedeća terapijska opcija u liječenju metastatske bolesti ima sve slabiji učinak u odnosu na prethodnu. Primjena ciljane antiHER2 terapije značajno je izmijenila tijek prirodno vrlo agresivne HER2 pozitivne bolesti i učinila ovu populaciju oboljelih, kroz proteklih dvadesetak godina kliničke primjene ovih lijekova, najduže živućom populacijom oboljelih od metastatskog raka dojke. Trostruko negativni metastatski karcinom dojke danas ostaje najtežom dijagnozom. Liječimo ga kombinacijom kemoterapije i imunoterapije ukoliko postoji imunosni biljeg, ili alternativno samom kemoterapijom, odnosno određenim novim vrstama kemoterapeutika, u kombinaciji s protutijelima. Bolesnice s prisutnom zametnom BRCA mutacijom (koja je ujedno i najčešća u ovoj vrsti bolesti) možemo liječiti i ciljanom terapijom peroralnim malim molekulama.  Primjenom opisanog suvremenog pristupa liječenju, prosječno preživljenje oboljelih od metastatskog hormonski ovisnog raka dojke u današnje vrijeme produženo je i preko pet godina, tik uz njih su i oboljeli od HER2 pozitivnog metastatskog raka dojke, s pedesetak mjeseci, dok je preživljenje oboljelih od metastatskog trostruko negativnog raka dojke danas još uvijek osjetno kraće.

Fokus na prevenciju

 S obzirom da je prošireni rak dojke danas još uvijek neizlječiva bolest, liječenje budućnosti je usmjereno na kontroliranje bolesti u svrhu očuvanja kvalitete života i prihvatljivog funkcioniranja, smanjenje tegoba i rizika komplikacija, a ultimativno, svim ovim mjerama, i produženje preživljenja. To jasno ukazuje na važnost prethodno opisanih općih mjera prevencije i ranog otkrivanja bolesti, kako bi se bolest utvrdila u izlječivom stadiju, i kao takva uistinu i potpuno izliječila. Od iznimne je važnosti za svakog pojedinca ulaganje truda u vođenje čim zdravijeg stila života, uz ravnotežu tjelesnog, duhovnog i socijalnog, uz održavanje zdravih navika i podvrgavanje preporučenim preventivnim pregledima zdravstvenog stanja. Pojačanim ulaganjem truda i sredstava u te početne korake, prevenciju i rano otkrivanje, a potom i odgovarajuće liječenje ranog raka dojke, smanjuje se smrtnost od ove danas vrlo česte bolesti, koja ne kompromitira samo zdravlje zajednice, nego nosi i niz drugih pogubnih posljedica po opće funkcioniranje, napredak i blagostanje društva.

BRCA, breast cancer gene; HER2, receptor humanog čimbenika rasta epitela; CDK4/6i ciklin ovisna kinaza 4,6; PARP, poli ADP-riboza polimeraze.

Tekst: Doc. dr. sc. Robert Šeparović, prim. dr. med. i dr. sc. Ana Tečić Vuger, dr. med., Zavod za internističku onkologiju, Klinika za tumore, KBC Sestre milosrdnice

Literatura:

1)  Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33. doi: 10.3322/caac.21708. Epub 2022 Jan 12. PMID: 35020204.

2)  Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2019., Bilten 44, Zagreb, 2021.

3)  Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT, Zackrisson S, Senkus E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1194-1220. doi: 10.1093/annonc/mdz173. Erratum in: Ann Oncol. 2019 Oct 1;30(10):1674. Erratum in: Ann Oncol. 2021 Feb;32(2):284. PMID: 31161190.

4) Burstein HJ, Curigliano G, Thürlimann B, Weber WP, Poortmans P, Regan MM, Senn HJ, Winer EP, Gnant M; Panelists of the St Gallen Consensus Conference. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1216-1235. doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.023. Epub 2021 Jul 6. PMID: 34242744.

5)  Gennari A, André F, Barrios CH, Cortés J, de Azambuja E, DeMichele A, Dent R, Fenlon D, Gligorov J, Hurvitz SA, Im SA, Krug D, Kunz WG, Loi S, Penault-Llorca F, Ricke J, Robson M, Rugo HS, Saura C, Schmid P, Singer CF, Spanic T, Tolaney SM, Turner NC, Curigliano G, Loibl S, Paluch-Shimon S, Harbeck N; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1475-1495. doi: 10.1016/j.annonc.2021.09.019. Epub 2021 Oct 19. PMID: 34678411.

6)  Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, Curigliano G, Aapro MS, André F, Barrios CH, Bergh J, Bhattacharyya GS, Biganzoli L, Boyle F, Cardoso MJ, Carey LA, Cortés J, El Saghir NS, Elzayat M, Eniu A, Fallowfield L, Francis PA, Gelmon K, Gligorov J, Haidinger R, Harbeck N, Hu X, Kaufman B, Kaur R, Kiely BE, Kim SB, Lin NU, Mertz SA, Neciosup S, Offersen BV, Ohno S, Pagani O, Prat A, Penault-Llorca F, Rugo HS, Sledge GW, Thomssen C, Vorobiof DA, Wiseman T, Xu B, Norton L, Costa A, Winer EP. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1623-1649. doi: 10.1016/j.annonc.2020.09.010. Epub 2020 Sep 23. PMID: 32979513; PMCID: PMC7510449.

7)  https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419

8)  Deluche E, Antoine A, Bachelot T, Lardy-Cleaud A, Dieras V, Brain E, Debled M, Jacot W, Mouret-Reynier MA, Goncalves A, Dalenc F, Patsouris A, Ferrero JM, Levy C, Lorgis V, Vanlemmens L, Lefeuvre-Plesse C, Mathoulin-Pelissier S, Petit T, Uwer L, Jouannaud C, Leheurteur M, Lacroix-Triki M, Courtinard C, Perol D, Robain M, Delaloge S. Contemporary outcomes of metastatic breast cancer among 22,000 women from the multicentre ESME cohort 2008-2016. Eur J Cancer. 2020 Apr;129:60-70. doi: 10.1016/j.ejca.2020.01.016. Epub 2020 Mar 2. PMID: 32135312.

Članak sponzorira Novartis Hrvatska d.o.o., Radnička cesta 37b, 10 000 Zagreb, tel. 01 6274 200, fax. 01 6274 255, novartis.hrvatska@novartis.com

HR2302140858

Rak dojke je najčešće dijagnosticirani karcinom, a ujedno je i najčešći uzrok smrti od raka kod žena u svijetu. (1) Prestigao je karcinom pluća po svojoj pojavnosti, čineći 11,7% od svih slučajeva raka u svijetu. Incidencija raka dojke u zemljama u razvoju je niža nego u razvijenim zemljama, što donekle možemo pripisati i manjem odzivu na preventivne preglede, često i nepostojanju istih. U razvijenim zemljama svijeta situacija je nešto drukčija, pa tako na primjer u Sjedinjenim Američkim Državama rak dojke je najčešće dijagnosticirani karcinom, a drugi je najčešći uzrok smrti od raka u žena (2).

Često se postavlja pitanje je li rak dojke izlječiv? Načelan odgovor bi bio kako jest, ali u pravilu u ranom stadiju, dok je zloćudni tumor ograničen na dojku i/ili okolne limfne čvorove. Na sreću u razvijenom svijetu kod većine bolesnika koji boluju od raka dojke se tumor otkrije u ranom stadiju bolesti, kada je rak ograničen na dojku i/ili najbliže limfne čvorove, dakle u stadiju kada je bolest za većinu oboljelih izlječiva. U uznapredovalom stadiju bolesti, kada se rak dojke već proširio na udaljena mjesta u organizmu, u pravilu možemo govoriti o dužini i kvaliteti  života, a vrlo rijetko i o izlječenju od bolesti. Slijedom činjenice kako zloćudne tumorske stanice karakterizira nekontroliran rast, invazija u susjedna tkiva te davanje udaljenih presadnica, što je veći tumor veća je i mogućnost da su se tumorske stanice proširile u udaljena tkiva, a što onda smanjuje mogućnost izlječenja. Važno je naglasiti kako rak dojke mogu dobiti i muškarci, iako znatno rjeđe nego žene. Postojanje oboljelih od raka dojke u obitelji povisuje šansu za nastanak bolesti, iako rak mogu dobiti i osobe kod kojih u obitelji nije bilo oboljelih. Suvremenim metodama liječenja, koja obuhvaćaju u ranim stadijima bolesti obično operaciju, često kombiniranu sa zračenjem, kemoterapijom, endokrinom terapijom  i imunoterapijom, znatno se poboljšavaju izgledi za izlječenjem oboljelih osoba. U uznapredovalom stadiju bolesti, kada već postoje udaljene presadnice, suvremenim metodama liječenja uspjeli smo značajno produžiti život, odnosno poboljšati kvalitetu preostalog života, s nadom da ćemo u skoroj budućnosti uspjeti prošireni maligni tumor dojke prevesti u kroničnu bolest, s doživljenom očekivanom dužinom života.  Vrsta terapije koja će se primijeniti ovisi o stadiju bolesti, karakteristikama tumora (hormon receptorski pozitivan ili negativan, izražajnosti receptora ljudskog epidermalnog čimbenika rasta 2 / engl. human epidermal growthfactor 2 (HER2)/; Ki67 ( indeks proliferacije ); PD-L1 statusu (prisustvo proteina koji omogućava stanicama raka da izbjegnu napad obrambenih stanica organizma) i drugim osobinama tumora kao i osobinama oboljele osobe (kronične bolesti, nepodnošenje terapije, tjelesna kondicija, itd.).

Zaključak

Najbolji rezultati liječenja raka dojke postižu se kada se tumor otkrije u ranoj fazi bolesti, i to najbolje kada još nije palpabilan (pipljiv), što bi u pravilu značilo mamografijom ili drugim metodama pretraga. Stoga odziv na mamografije „po pozivu“, samopregled dojki a u slučaju postojanja sumnje odlazak kod liječnika te eventualno druge potrebne pretrage, kao što su: ultrazvuk, punkcija odnosno magnetska rezonanca ( MR) dojki često „život znače“. Ako se rak dojke rano otkrije tada se najčešće pristupa poštednoj operaciji, jer je studijama dokazano kako se poštednim operacijama mogu dobiti jednako dobri rezultati u liječenju, kao i kada se operacijom odstrani cijela dojka.(3) Doista nema razloga da se ne odazivamo na preventivne preglede, jer neodazivanjem pokazujemo kako ne vodimo računa o svom zdravlju, koje je tako lako zaštititi a tako teško vratiti.

Tekst: Prim. dr. sci. Filip Grubišić-Čabo, specijalist interne medicine, uži specijalist internističke onkologije, OB Šibenik

Literatura:

1) Sung H, Ferlay J, Siegel RT, etal. Global cancerstatistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71: 209-249.

2) Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin 2021; 71:7.

3)Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, etal. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 2002; 347:1227.

Članak sponzorira Novartis Hrvatska d.o.o., Radnička cesta 37b, 10 000 Zagreb, tel. 01 6274 200, fax. 01 6274 255, novartis.hrvatska@novartis.com

HR2302140858

Karcinom dojke predstavlja malignu bolest s najvećom učestalosti u ženskoj populaciji i čini ukupno 25% novootkrivenih malignih bolesti na godišnjoj razini u ženskoj populaciji. (1,2) Svaka će osma žena tijekom svog života razviti neki od oblika maligne bolesti dojke.(3) Rak dojke nije isključivo vezan za žensku populaciju i jedan posto novootkrivenog raka dojke obuhvaća mušku populaciju.(4)

Liječenje raka dojke je kompleksno i uglavnom  ovisi o stadiju bolesti i podtipu raka dojke. (5) Ako se radi o ranom raku dojke koji je ograničen samo na dojku i pripadajuće limfne čvorove operativno je liječenje okosnica uz druge modalitete poput radioterapije, te sistemskog liječenja poput kemoterapije, biološke terapije kod HER2 pozitivnog raka dojke, i hormonske terapije za hormonski ovisne karcinome dojke. (5) Uznapredovali rak dojke najčešće se liječi  kombinacijom sistemskog onkološkog liječenja i palijativne radioterapije. Svaki od ovih modaliteta liječenja sa sobom nosi i neke od nuspojava koje mogu značajno remetiti kvalitetu života bolesnica.(6,7)

Postavljanje dijagnoze raka, složeni režimi liječenja i posljedične nuspojave, za oboljele predstavlja stresni životni događaj koji ih čini vulnerabilnim za razvoj emocionalne uznemirenosti te pojave emocija poput straha, stresa i tjeskobe.(7) Ovi osjećaji vrlo su često prolazni i dio su normalnog procesa prilagodbe na postavljenu dijagnozu maligne bolesti. Najčešće su prva linija emocionalne potpore, kod suočavanja s dijagnozom maligne bolesti, upravo članovi obitelji i bliske osobe oboljelih. Osim toga, brojne udruge, ili grupe podrške, organiziraju uzajamnu potporu među ženama koje su oboljele od raka dojke.

Dosadašnja istraživanja pokazala su da između 30 i 50% žena oboljelih od raka dojke navode neželjene emocije poput stresa, tjeskobe i depresije.(6) Ovi osjećaji koji mogu dovesti do slabije motiviranosti za liječenje, težeg podnošenja terapije te značajno smanjiti kvalitetu života i subjektivnu percepciju zdravlja.(8) Upravo se zato istaknula potreba pravovremenog prepoznavanja ovih stanja te organiziranja i pružanja adekvatne stručne psihološke podrške oboljelima od raka.

Većina zdravstvenih ustanova koje se bave liječenjem maligne bolesti imaju organizirana onkološka savjetovališta kroz koje se bolesnice upoznaju s osnovnim principima, kao i mogućim nuspojavama liječenja i u sklopu kojih mogu primiti stručnu psihološku pomoć. Postoje brojni instrumenti kojima se brzo i jednostavno može napraviti „screening“ (probir) neželjenih emocija poput, primjerice,  distress  termometra ili emocionalnog termometra gdje, na vizualno analognoj skali od 0 do 10, bolesnica odabire vrijednost koja odgovara  njenom stanju stresa, tjeskobe i sniženog raspoloženja u posljednjih tjedan dana.(9) Ovim početnim probirom prepoznaju se bolesnice kojima je potrebna stručna pomoć psihologa ili psihoonkologa. Ova se stanja mogu prepoznati i kroz komunikaciju bolesnica i onkologa gdje obje strane, uz uobičajene teme koje su vezane za prirodu bolesti i liječenje, stalno propituju i emocionalne aspekte prilagodbe bolesti i liječenju.

Psihoonkologija uključuje intervencije koje imaju za cilj smanjiti djelovanje raka na neželjene emocije i omogućiti bolesniku da se prilagodi promijenjenom načinu života.(10) Potrebno je naglasiti se neželjene emocije mogu pojaviti i kod članova obitelji i bliskih osoba te se ova populacija ne bi smjela zaboraviti kod organiziranja psihološke potpore.

Istraživanja su pokazala da visoka razina neželjenih emocija ugrožava ishode liječenja i smanjuje kvalitetu života oboljelih.(6-8) Stoga je još jednom dobro naglasiti da traženje stručne pomoći kod emocionalne uznemirenosti ne predstavlja znak slabosti već znak da je osoba prepoznala da tako dobiti potrebnu snagu za suočavanje i lakše prebroditi psihičke tegobe.

Reference:

  1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL i sur. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of Incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209-249.
  2. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2018., Bilten 43, Zagreb, 2020. Dostupno na internetu na: https://www.hzjz.hr/wp-content/uploads/2020/12/Bilten_2018_final.pdf (Pristupljeno 10.08.2022.).
  3. DeSantis CE, Bray F, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Anderson BO, Jemal A. International Variation in Female Breast Cancer Incidence and Mortality Rates. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2015;24(10):1495-1506.
  4. World Health Organisation. Breast Cancer. Dostupno na internetu na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer (Pristupljeno 10. 08.2022.).
  5. Burstein HJ, Curigliano G, Thürlimann B i sur. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Ann Oncol. 2021;32(10):1216-1235.
  6. Mehnert A, Hartung TJ, Friedrich M i sur. One in two cancer patients is significantly distressed: prevalence and indicators of distress. Psychooncology. 2018; 27:75–82.
  7. Seiler A, Jenewein J. Resilience in Cancer Patients.Front Psychiatry. 2019;10:208.
  8. Edward KL, Chipman M, Stephenson J, Robinson K, Giandinoto JA, Trisno R. Recovery in early stage breast cancer-An Australian longitudinal study. Int J Nurs Pract. 2019;25(4):e12747.
  9. Donovan KA, Grassi L, McGinty HL, Jacobsen PB: Validation of the distress thermometer worldwide: state of the science. Psychooncology. 2014; 23:241–50
  10. Holland JC, Bultz BD: “The NCCN guideline for distress management: a case for making distress the sixth vital sign”. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5 (1): 3–7

Članak sponzorira Novartis Hrvatska d.o.o., Radnička cesta 37b, 10 000 Zagreb, tel. 01 6274 200, fax. 01 6274 255, novartis.hrvatska@novartis.com

HR2302140858

Anuška Budisavljević, dr. med., specijalistica interne medicine, subspecijalistica internističke onkologije
Djelatnost za unutarnju bolesti
Odjel internističke onkologije
Opća bolnica Pula

Rak dojke na prvom je mjestu po pojavnosti u žena. U Hrvatskoj rak dojke čini 25% svih malignih bolesti u žena, a u apsolutnom broju po zadnjim podacima Hrvatskog registra za rak u 2019. godini otkriveno je 2999 novih slučajeva, a 752 pacijentice s rakom dojke su umrle.

Unazad nekoliko godina smrtnost u RH od karcinoma dojke je u padu unatoč povećanoj pojavnosti novootkrivenih slučajeva raka dojke.1 Velikim dijelom razlog smanjenja smrtnosti povećana je svijest žena da se odazivaju na nacionalni program ranog otkrivanja raka dojke i odlazaka na preventivne preglede kako bi otkrile bolest u što ranijoj fazi. Jedan od razloga je i promjena stavova liječenja ranog raka dojke te dolaska novih lijekova u liječenje ranog raka dojke.

Jedan od promijenjenih stavova u liječenju raka dojke je i intenzivnije korištenje kemoterapije i biološke terapije prije operativnog zahvata (neoadjuvantno liječenje). Raniji stavovi bili su da se novootkriveni rak dojke prvenstveno operira, a u rijetkim indikacijama kao što su egzulcerirani rak dojke i upalni rak (mastitis karcinomatoza) bi se uglavnom preporučila kemoterapija.

Bolesnice su u većini slučajeva  kemoterapiju dobivale nakon operativnog zahvata (adjuvantno liječenje).

Danas znamo da se kemoterapija prije operativnog zahvata daje ovisno o stadiju bolesti, odnosno veličini tumora u dojci i zahvaćenosti  limfnih čvorova, te ovisno o tipu raka dojke.2,3,4

Kada govorimo o stadiju bolesti, neoadjuvantna kemoterapija preporuča se bolesnicama koje imaju dijagnosticiran lokalno uznapredovali rak dojke, inflamatorni rak dojke, kao i u slučaju nepovoljnog odnosa veličine tumora i veličine dojke. Također, preporuča se u slučaju operabilnih trostruko negativnih i HER2 pozitivnih tumora većih od 2 cm, kod luminalnog visokorizičnog raka dojke i kod tumora sa zahvaćenim limfnim čvorovima pazuha.

Kada govorimo o tipu raka dojke preporučamo ju svim tipovima koji zadovoljavaju uvjete veličine i zahvaćenosti limfnih čvorova osim luminal A tipu raka dojke kod kojeg se preporuča prvo operativni zahvat, a zatim adjuvantno endokrino liječenje. Kod trostruko negativnog raka dojke obzirom da se radi o najagresivnijem raku dojke neoadjuvantna terapija preporuča se već i kod tumora većih od 1 cm. Ukoliko se radi o HER2 pozitivnom karcinomu, uz kemoterapiju dodaje se biološka terapija HER2 antitijelima koja poboljšava učinak liječenja i povećava mogućnost kompletnog odgovora na liječenje što znači  da ne postoji ostatni tumor u dojci nakon provedenog neoadjuvantnog liječenja.2,3,4

Osim stadija bolesti i tipa raka dojke o uvođenju neoadjuvantne terapije ovisi i dob, komorbiditeti i želje bolesnice. Tako je kod starijih bolesnica koje imaju dosta komorbiditeta veća vjerojatnost da se kod njih neće odlučiti za neoadjuvantnu kemoterapiju.2,3,4

Uvijek je bolje u ranom raku dojke dati što bolju terapiju te na taj način smanjiti rizik povrata bolesti i povećati preživljenje pacijenata.

U svim tumorima pa tako i u raku dojke težnja je pronaći biomarker na temelju kojeg ćemo moći otkriti tumor, procijeniti rizik povratka bolesti i samim time odrediti način liječenja. Takav jedinstveni biomarker kod raka dojke ne postoji, ali temeljem odgovora na terapiju prije operativnog zahvata danas možemo izdvojiti pacijentice koje imaju veći rizik povrata bolesti i time odrediti dodatno liječenje tih bolesnica kako bi im smanjili rizik povratka bolesti odnosno doveli do izlječenja. Tako će na primjer bolesnice s trostruko negativnim rakom dojke kod kojih nije postignut kompletan odgovor na  neoadjuvantnu kemoterapiju, nakon operativnog zahvata nastaviti liječenje dodatnom kemoterapijom i time smanjiti rizik povrata bolesti.5 Bolesnice s HER2 pozitivnim rakom dojke kod kojih nije postignut kompletan odgovor na kemoterapiju s biološkom terapijom prije operativnog zahvata, u adjuvantnom liječenju  nakon operativnog liječenja  dobit će  dodatnu biološku terapiju jer se takvim načinom liječenja smanjuje rizik povrata bolesti.6,7 Kod bolesnica kod kojih je došlo do kompletnog odgovora na terapiju prije operativnog zahvata pokazalo se da nema potrebe za nastavkom liječenja nakon operativnog zahvata.

Dakle, odgovor na pitanje iz naslova nije jednoznačan. Obzirom na razvijenu svijest i odlaske na preventivne preglede veliki broj žena otkriva rak dojke u ranom stadiju i ne zahtijeva liječenje prije operacije. Prema podacima kojima raspolažemo, u Hrvatskoj je podjednak broj onih koji idu prvo na operativni zahvat, a zatim se provodi adjuvantno liječenje i onih kojim je potrebno neoadjuvatno liječenje prije operacije jer imaju agresivniji tip raka ili veći stadij bolesti. Nadamo se da će se u budućnosti taj omjer promijeniti u korist žena koje otkrivaju rak dojke u najranijem stadiju bolesti i time dodatno povećati broj izliječenih žena s rakom dojke.

Tekst: doc. dr. sc. Ilijan Tomaš, dr. med., KBC Osijek, Medicinski fakultet Osijek

Literatura:

  1. Registar za rakRepublike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj2019., Bilten 44, Zagreb, 2021.
  2. I Belac Lovasić i sur. Kliničke smjernice za invazivni rak dojke. Liječ Vjesn. 2022; 144;295-305
  3. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-updagger. Ann Oncol. 2019;30(8):1194-220.
  4. Henry NL, Somerfield MR, Abramson VG, Ismaila N, Allison KH, Anders CK, et al. Role of Patient and Disease Factors in Adjuvant Systemic Therapy Decision Making for Early-Stage, Operable Breast Cancer: Update of the ASCO Endorsement of the Cancer Care Ontario Guideline. J Clin Oncol. 2019;37(22):1965-77.
  5. Norikazu Masuda et all Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative ChemotherapyNEJM June 1, 2017 376(22):2147
  6. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32
  7. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-28.

Članak sponzorira Novartis Hrvatska d.o.o., Radnička cesta 37b, 10 000 Zagreb, tel. 01 6274 200, fax. 01 6274 255, novartis.hrvatska@novartis.com

HR2302140858

Što očekivati od liječenja raka dojke?

Postavljanjem dijagnoze raka bolesnik/bolesnica se nađe u nepoznatom „svijetu“1 i  postavlja brojna pitanja: Hoću li preživjeti? Koje su mogućnosti liječenja i / ili izlječenja? Kako dalje?

Odgovor na navedena pitanja, dobit će od onkologa, nakon uvida u medicinsku dokumentaciju i rasprave na multidisciplinarnom timu. Multidisciplinarni tim čine liječnici različitih specijalnosti (citolozi, patolozi, radiolozi, kirurzi, onkolozi, specijalisti nuklearne medicine, fizijatri i dr.), medicinske sestre i ostalo zdravstveno osoblje. Koje su mogućnosti liječenja, odnosno izlječenja, raka dojke ovisi o stadiju bolesti, karakteristikama raka, općem stanju bolesnika/ce i komorbiditetima.

Liječenje raka dojke može biti lokalno i sustavno. Lokalno liječenje obuhvaća operacijsko liječenje i zračenje (radioterapija). Operacija raka dojke može biti poštedna, pri čemu se odstranjuje tumor uz očuvanje zdravog tkiva dojke ili mastektomija, pri kojoj se odstranjuje cijela dojka. Poštedna operacija (tumorektomija, segmentektomija i kvadrantektomija)  dojke preferira se u bolesnica s ranim rakom dojke, koristeći se tehnikama onkoplastične kirurgije, pazeći na estetiku1. Bolesnici kojoj se planira učiniti mastektomija, može se odmah učiniti rekonstrukcija dojke, osim u slučaju upalnog raka dojke1. Rekonstrukcija dojke se može učiniti silikonskim umetkom, umetkom od fiziološke otopine ili presatkom tkiva s nekog drugog dijela tijela.

U slučaju da limfni čvorovi u području pazuha na radiološkim nalazima i klinički ne izgledaju zahvaćeni rakom, učini  se biopsija limfnog čvora čuvara (tzv. sentinel). Ako se u limfnom čvoru nađu zloćudne stanice, preporuča se odstraniti više čvorova iz pazuha, (disekcija aksile). Ukoliko se  u limfnom čvoru ne nađu maligne stanice, nije potreban daljnji operativni zahvat.

Radioterapija se obično primjenjuje nakon poštednog kirurškog zahvata, kada se zrači ostatna dojka (engl. whole breast radiotherapy, WBRT) čime se  smanjuje rizik od povrata bolesti i smrtnost  od raka dojke 2,3. Ukoliko su limfni čvorovi u pazuhu bili zahvaćeni rakom, zrači se i pazuh. U bolesnica koje se smatraju visoko rizičnima za povrat bolesti u dojci, a učinjen je poštedni operativni zahvat, nakon zračenja cijele dojke, može se primijeniti dodatna, doza zračenja usmjerena na mjesto gdje je bio tumor (engl. boost). Radioterapija nakon mastektomije se provodi ukoliko postoji visok rizik za lokalni povrat bolesti. Radioterapija se preporuča i bolesnicama s metastatskom bolesti, kada je cilj zbrinuti simptome koji nastaju od primarnog tumora ili udaljenih metastaza, što bolesnicama može unaprijediti kvalitetu života (npr. smanjiti bol, olakšati disanje, zaustaviti krvarenje). Radioterapija se provodi nakon aplikacije kemoterapije (ako je preporučena) ili nakon operativnog zahvata, svaki radni dan, osim vikenda i praznika, (koliko dugo odlučuje specijalist radioterapije i onkologije). Proces zračenja traje kratko (nekoliko minuta). Nuspojave zračenja su lokalne (području koje je zračeno), a mogu biti akutne (u tijeku i  odmah nakon zračenja) i kronične (6 mjeseci i više nakon zračenja). Nuspojave u tijeku i nakon zračenja su: promjena boje kože dojke (crvenilo), oticanje dijela ili cijele dojke, pritisak ili bolna nadraženost kože i posebice područja bradavice, suhi kašalj i umor. Kasna nuspojava zračenja dojke je zadebljanje kože dojke odnosno torakalne stijenke.

Sustavno liječenje

Metode sustavnog liječenja su; kemoterapija, endokrina terapija, ciljana biološka terapija i imunoterapija. Sustavno se liječenje treba započeti unutar šest tjedana od operativnog zahvata, a neoadjuvantno liječenje što prije, a najdulje četiri tjedna od postavljanja dijagnoze1.

Kemoterapija uništava moguće zaostale stanice raka nakon operativnog zahvata (adjuvantna)  ili smanjuje tumorsku masu prije operativnog zahvata (neoadjuvantna) i kod metastatske bolesti. Kemoterapijski protokoli koji se koriste u liječenju ranog raka dojke obično sadrže spojeve koji se primjenjuju uzastopno tijekom 12 do 24 tjedna. Protokoli s tzv. gustim doziranjem (daju se svaka dva tjedna umjesto standardnog vremenskog razmaka od svaka tri tjedna) mogu se koristiti u mlađih bolesnica ili u onih s agresivnijim oblikom bolesti uz profilaktičku primjenu faktora stimulacija rasta granulocita. Prijeoperacijska kemoterapija se preporuča kod lokalno uznapredovalog, upalnog, trostruko negativnog i HER2 pozitivnog tumora većeg od 2 cm. Aplicira se  intravenski u određenim vremenskim intervalima (dvotjedno, trotjedno, tjedno). Kod određenih tipova tumora nakon završetka standardne intravenozne adjuvantne kemoterapije, može  se preporučiti i oralna kemoterapija. Nuspojave kemoterapije, ovise o vrsti citostatika. Najčešće nuspojave su: mučnina, povraćanje, ispadanje kose, bolovi u kostima i zglobovima, smanjen broj leukocita. Primjenom suvremene suportivne terapije nuspojave svodimo na minimum.

Endokrina terapija – Preporuča se svim bolesnicama s estrogen pozitivnim rakom dojke, ovisno o menopauzalnom statusu, komorbiditetima i riziku od povrata bolesti1. Cilj endokrine terapije je smanjiti učinke estrogena kod estrogen pozitivnog raka dojke. Endokrina terapija preporuča se postoperativno (adjuvantno) u ranom i lokalno uznapredovalom raku dojke, ali i u metastatskoj bolesti. Predmenopauzalne bolesnice, ukoliko ne postoji veliki rizik od povrata bolesti (nije aplicirana kemoterapija), mogu se liječiti antagonistom estrogenskog receptora  tijekom 5 do 10 godina. Ova terapija se može zamijeniti inhibitorom aromataze, ako bolesnica tijekom prvih 5 godina uzimanja  antagonista estrogenskog receptora postane postmenopauzalna. Kod predmenopauzalnih bolesnica, nakon aplikacije kemoterapije, preporuča se kompletna hormonska blokada (blokada jajnika i inhibitori aromataze). U postmenopauzalnih žena, estrogen pozitivan rani rak dojke može se liječiti inhibitorima aromataze ili tamoksifenom. Inhibitori aromataze mogu se uzimati odmah ili nakon dvije do tri godine liječenja antagonistom estrogenskog receptora, ili kao produženo adjuvantno liječenje nakon 5 godina liječenja antagonistom estrogenskog receptora 4.

Ciljano liječenje čine lijekovi koji blokiraju pojedine signalne putove u stanicama raka koji ih potiču na rast. Ciljano liječenje ordinira se prije operacijskog zahvata, nakon operacije i u metastatskoj bolesti. U liječenju raka dojke koristi se niz ciljanih liječenja: anti- HER2 lijekovi, inhibitori kinaza ovisnih o ciklinu i inhibitori enzima poli ADP-riboza polimeraze (PARP inhibitori). Primjena ciljane terapije ovisi o karakteristikama tumora i stadiju bolesti.

Iz svega navedenog proizlazi da su mogućnosti liječenja raka dojke velike, osobito ako je bolest u ranom stadiju, kada u velikom postotku govorimo o izlječenju. Za metastatski rak dojke ne postoji mogućnost izlječenja, već govorimo o produženju preživljenja, raznim oblicima sistemskog liječenja i modernim tehnikama radioterapije nastojimo bolest prevesti u kroničan oblik.

Tekst: Vesna Telesmanić Dobrić, dr. med., specijalist radioterapije i onkologije, OB Zadar

Reference:

  1. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-updagger. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT i sur. 2019;30(8):1194–220, Ann Oncol.
  2. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative G, Darby S, McGale P, Correa C, Taylor C, Arriagada R i sur. 2011;378(9804):1707–16, Lancet.
  3. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, openlabel, phase 3 non-inferiority trial. Donker M, van Tienhoven G, Straver ME, Meijnen P, van de Velde CJ, Mansel RE i sur. 2014;15 (12):1303–10, Lancet Oncol.
  4. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, Coates A, Forbes J, Bliss J i sur. 2010; 28(3):509–18, J Clin Oncol.

HER2- receptor humanog  čimbenika rasta epitela; ADP- adenozin difosfat;

Članak sponzorira Novartis Hrvatska d.o.o., Radnička cesta 37b, 10 000 Zagreb, tel. 01 6274 200, fax. 01 6274 255, novartis.hrvatska@novartis.com

HR2302140858

Karcinom dojke najčešći je karcinom kod žena. Radioterapija ima značajnu ulogu u liječenju, kako ranog, tako i metastatskog karcinoma dojke. Kod 60% bolesnika s karcinomom dojke provede se adjuvantna radioterapija, no nakon poštednog operativnog zahvata taj postotak raste na 90 – 95%. Radioterapiju kod karcinoma dojke provodimo adjuvantno, nakon operativnog zahvata ili kod metastatske bolesti za smanjenje bolova i simptoma uzrokovanih metastazama (kod koštanih, moždanih metastaza).

Prije samog provođenja radioterapije moramo odgovoriti na neka pitanja. Prvenstveno koja je indikacija za radioterapiju, koji je cilj radioterapije, koji je to volumen koji želimo zračiti, na koji način ćemo provesti radioterapiju, kojom dozom i koja je potencijalna toksičnost radioterapije.

Kod svih bolesnica nakon poštednog operativnog zahvata indicirana je radioterapija. Velika meta analiza EBCTCG 17 (engl. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) randomiziranih kliničkih studija na preko 10 000 bolesnica, objavljena u Lancetu 2011., pokazala je da provođenje radioterapije nakon poštednog operativnog zahvata smanjuje rizik povrata bolesti, kao i do redukcije smrti povezane s karcinomom. Isto tako, dodatak radioterapije smanjuje stopu povrata bolesti kao i smrtnost od karcinoma dojke kod bolesnica s lokalno uznapredovalim karcinomom dojke, tj. zahvaćenim lokoregionalnim limfnim čvorovima.

Generalno, radioterapija se dobro podnosi. Najčešće su rane nuspojave koje su uglavnom kožne i koje se povlače u roku 4 – 6 tjedana. Kasne nuspojave (limfedem, oštećenje brahijalnog pleksusa, pulmonalna i kardijalna toksičnost) znatno su rjeđe, ali uvelike pridonose smanjenju kvalitete života. Plućna toksičnost prezentira se kao pneumonitis i plućna fibroza. Pojavljuje se u 1 – 5% zračenih bolesnika. Volumen pluća koji dobije 20 Gy (Gray, mjerna jedinica za količinu zračenja kojoj je pacijent izložen) u ekvivalentnim dozama od 2 Gy po frakciji najvažniji je dozimetrijski faktor koji je povezan s razvojem plućne fibroze. Toksičnost možemo smanjiti hipofrakcioniranjem, pronacijskim položajem te posebice modernim radioterapijskim tehnikama, kao što su VMAT (engl. Volumetric Intensity Modulated Arc Therapy) i IMRT (engl. Intensity-modulated radiation therapy), uz kontrolu disanja bolesnica.

Kardiotoksičnost manifestira se kao oštećenje miokarda, koronarna bolest, endokarditis ili perikarditis. Faktori koji utječu na oštećenje radioterapijom su doza zračenja, volumen srca koji se nalazi u polju zračenja, prethodne bolesti srca te prethodno uzimanje kardiotoksične terapije. Prema ESTRO smjernicama (engl. European Society for Therapeutic Radiology and Oncology) dozvoljena srednja doza na srce je 3 cGy, no trebamo težiti da ta doza bude što niža. Dokazano je da svaka dodatna 3 Gy na srce povećavaju rizik od ozbiljnih koronarnih događaja za 7,4%.

Razvojem sustavnog liječenja kod karcinoma dojke, morali smo naučiti kako kombinirati radioterapiju sa sustavnom terapijom, u cilju što bolje kontrole bolesti uz što manju toksičnost. S obzirom na kardiotoksičnost kemoterapije ne preporučuje se kombinacija kemoterapije i radioterapije, osim u iznimnim slučajevima. Kako je trend u onkologiji provođenje neoadjuvantnog liječenja, tako postoje pokušaji konkomitantne kemoradioterapije kod bolesnica u sklopu neoadjuvantnog liječenja, posebno kod bolesnica s lokalno uznapredovalim karcinomima koji imaju slab do nikakav odgovor na kemoterapiju. U tijeku je velika studija (NEORAD) koja ispituje sekvencijsku primjenu radioterapije neoadjuvantno nakon neoadjuvantne kemoterapije te postoperativne radioterapije nakon provedene neoadjuvantne kemoterapije, a rezultati studije se očekuju.

Endokrinu terapiju sigurno je kombinirati s radioterapijom, kao i terapiju određenim humaniziranim monoklonskim protutijelima. Kod kombinacije radioterapije s određenim protutijelo–lijek konjugatom potreban je poseban oprez te se isto ne preporučuje. Kod kombinacije sa CDK4/6 inhibitorima preporučuje se pauza od 5 poluvremena raspada pojedinog inhibitora prije i nakon radioterapije.

U zaključku možemo reći da je radioterapija izuzetno bitan modalitet liječenja kod karcinoma dojke, pri čemu se moramo voditi ograničenjima za rizične organe uz korištenje modernih radioterapijskih tehnika kako bi smanjili rizik od nuspojava uz što bolju učinkovitost radioterapije.

Tekst: doc. dr. sc. Josipa Flam, dr. med., KBC Osijek

Reference:

  1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2011; Volume 378, Issue 9804
  2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2014
  3. Lee Byung Min, Chang Jee Suk, Kim Se Young, Keum Ki Chang, Suh Chang-Ok, Kim Yong Bae. Hypofractionated Radiotherapy Dose Scheme and application of New Techniques Are Associated to a Lower Incidence of Radiation Pneumonitis in Breast Cancer Patients. Frontiers in Oncology;10:2020
  4. Díaz-Gavela, Ana Aurora et al. “Breast Radiotherapy-Related Cardiotoxicity. When, How, Why. Risk Prevention and Control Strategies.” Cancers 13,7 1712. 4 Apr. 2021, doi:10.3390/cancers13071712
  5. Beddok, A.; Cottu, P.; Fourquet, A.; Kirova, Y. Combination of Modern Radiotherapy and New Targeted Treatments for Breast Cancer Management. Cancers2021, 13, 6358. https://doi.org/10.3390/cancers13246358
  6. Fernando et al.SECRAB Investigators. Synchronous versus sequential chemo-radiotherapy in patients with early stage breast cancer (SECRAB): A randomised, phase III, trial. Radiother Oncol. 2020 Jan;142:52-61. doi: 10.1016/j.radonc.2019.10.014. Epub 2019 Nov 27. PMID: 31785830; PMCID: PMC7005671.
  7. Ismaili N, Elmajjaoui S, Lalya I, et al. Anthracycline and concurrent radiotherapy as adjuvant treatment of operable breast cancer: a retrospective cohort study in a single institution. BMC Res Notes. 2010;3:247. Published 2010 Oct 4. doi:10.1186/1756-0500-3-247
  8. Zujewski JA, Rubinstein L. CREATE-X a role for capecitabine in early-stage breast cancer: an analysis of available data. NPJ Breast Cancer. 2017 Jul 20;3:27. doi: 10.1038/s41523-017-0029-3. PMID: 28758147; PMCID: PMC5519731.
  9. Mitja, and Tanja Marinko. Effect of Adjuvant Hormonal Therapy on the Development of Pulmonary Fibrosis after Postoperative Radiotherapy for Breast Cancer. Journal of breast cancer vol. 23,5 449-459. 3 Sep. 2020, doi:10.4048/jbc.2020.23.e48.e48
  10. Azria, D.; Belkacemi, Y.; Romieu, G.; Gourgou, S.; Gutowski, M.; Zaman, K.; Moscardo, C.L.; Lemanski, C.; Coelho, M.; Rosenstein, B.; et al. Concurrent or Sequential Adjuvant Letrozole and Radiotherapy after Conservative Surgery for Early-Stage Breast Cancer (CO-HO-RT): A Phase 2 Randomised Trial. Lancet Oncol.2010, 11, 258–265.
  11. Halyard, M.Y.; Pisansky, T.M.; Dueck, A.C.; Suman, V.; Pierce, L.; Solin, L.; Marks, L.; Davidson, N.; Martino, S.; Kaufman, P.; et al. Radiotherapy and Adjuvant Trastuzumab in Operable Breast Cancer: Tolerability and Adverse Event Data from the NCCTG Phase III Trial N9831.  Clin. Oncol.2009, 27, 2638–2644.
  12. Ben Dhia, S.; Loap, P.; Loirat, D.; Vincent-Salomon, A.; Cao, K.; Escalup, L.; Fourquet, A.; Kirova, Y. Concurrent radiation therapy and dual HER2 blockade in breast cancer: Assessment of toxicity. Cancer Radiother.2021, 25, 424–431.
  13. Stumpf, P.K.; Cittelly, D.M.; Robin, T.P.; Carlson, J.A.; Stuhr, K.A.; Contreras-Zarate, M.J.; Lai, S.; Ormond, D.R.; Rusthoven, C.G.; Gaspar, L.E.; et al. Combination of Trastuzumab Emtansine and Stereotactic Radiosurgery Results in High Rates of Clinically Significant Radionecrosis and Dysregulation of Aquaporin-4.  Cancer Res.2019, 25, 3946–3953.
  14. Zolcsák, Z.; Loirat, D.; Fourquet, A.; Kirova, Y.M. Adjuvant Trastuzumab Emtansine (T-DM1) and Concurrent Radiotherapy for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer: Single-Center Preliminary Results.  J. Clin. Oncol.2020, 43, 895–901.
  15. Verbrugge, I.; Hagekyriakou, J.; Sharp, L.L.; Galli, M.; West, A.; McLaughlin, N.M.; Duret, H.; Yagita, H.; Johnstone, R.W.; Smyth, M.J.; et al. Radiotherapy Increases the Permissiveness of Established Mammary Tumors to Rejection by Immunomodulatory Antibodies. Cancer Res.2012, 72, 3163–3174.
  16. Ho, A.Y.; Barker, C.A.; Arnold, B.B.; Powell, S.N.; Hu, Z.I.; Gucalp, A.; Lebron-Zapata, L.; Wen, H.Y.; Kallman, C.; D’Agnolo, A.; et al. A Phase 2 Clinical Trial assessing the efficacy and Safety of Pembrolizumab and Radiotherapy in Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Cancer2020, 126, 850–860.
  17. Whittaker, S.; Madani, D.; Joshi, S.; Chung, S.A.; Johns, T.; Day, B.; Khasraw, M.; McDonald, K.L. Combination of Palbociclib and Radiotherapy for Glioblastoma. Cell Death Discov.2017, 3, 17033.
  18. David S et al. Enhanced toxicity with CDK 4/6 inhibitors and palliative radiotherapy: Non-consecutive case series and review of the literature,Translational Oncology:14, 2021,

Članak sponzorira Novartis Hrvatska d.o.o., Radnička cesta 37b, 10 000 Zagreb, tel. 01 6274 200, fax. 01 6274 255, novartis.hrvatska@novartis.com

Podaci, uključujući i slikovne prikaze, prezentirani u ovome članku, ukoliko nije drugačije navedeno, temelje se isključivo na profesionalnom iskustvu autora.

HR2302140858

Rak dojke je izlječiva bolest bez obzira na podvrstu bolesti ako se otkrije na vrijeme i na vrijeme pristupi liječenju. Upravo stoga je proširenost bolesti na regionalne limfne čvorove ili pojava udaljenih metastaza najvažniji prognostički podatak koji kliničari traže prilikom plana liječenja. Ako se rak dojke proširi on se tipično detektira u okolnim regionalnim limfnim čvorovima u aksili (pazuhu).

Simptomi proširenosti raka dojke u limfne čvorove aksile uključuje pojavu kvržice ili više kvržica koje su obično slabije pomične i tvrde (srasle s podlogom), iako ovi podaci nisu dovoljni za dokazivanje širenja bolesti jer limfni čvorovi mogu biti uvećani, a ponekad i slabo pomični i kod benignih stanja. Klinički povećani limfni čvorovi zahtijevaju i pregled ultrazvukom gdje je vidljiv broj, veličina i izgled promjena. Osobito nam je važna procjena održivosti morfologije limfnog čvora na ultrazvučnom pregledu.

Patohistološka analiza odstranjenih limfnih čvorova je najtočnija metoda za procjenu širenja raka dojke u limfne čvorove.

Proširenost bolesti dojke određuje se putem TNM klasifikacije, prema AJCC (American Joint Committee on Cancer’s Staging System) Cancer Staging Manual Eight Edition 2017. Proširenost raka dojke u limfne čvorove obično definiramo kroz označavanje gdje je N0 oznaka za izostanak detektiranih pozitivnih limfnih čvorova, N1 proširenost u 1-3 limfna čvora ili mali broj utvrđenih tumorskih stanica uz koštane strukture za vrijeme biopsije. Nx je oznaka za stanje kada se proširenost u limfne čvorove ne može analizirati.

Dokazivanje da se radi o tumorskom širenju danas je moguće sa sigurnošću utvrditi samo biopsijom FNA (Fine needle aspiration) ili core biopsijom. Svakako u slučaju operativnog zahvata određivanje stupnja proširenosti u limfne čvorove aksile je konačni podatak o proširenosti bolesti prije odluke o liječenju.

Kada se govori o terapijskom pristupu definitivno je posljednjih godina najvažniji zahvat biopsija limfnog čvora čuvara (SLNB od engl. Sentinel Lymph Node Biopsy) čime se određuje mjesto drenaže limfnih puteva, a tako i najvjerojatnije mjesto prvog širenja tumora. Na ovaj način utvrđuje se dijagnoza i proširenost, a u slučaju negativnog rezultata pristupi se poštedno prilikom operativnog pristupa jer se ne nastavlja daljnje evaluiranje limfnih čvorova i time se znatno smanjuje mogućnost za postoperativne komplikacije poput limfedema, osjetljivosti, crvenila ruke, trnaca, poremećaja pokreta u ramenu, infekcije i drugo.

Način određivanja limfnog čvora čuvara kojeg će se bioptirati zahtjeva obilježavanje bilo radioaktivnom supstancom ili plavom bojom direktno injektiranom u tumor. Stoga se invazivniji zahvat ALND (od engl axillary lymph node dissection) danas ne radi kod ranih slučajeva raka dojke. Brojne studije ukazale su na prednosti ovog zahvata uz istovremenu istu prognozu bolesti.

Ako se odstrani manje limfnih čvorova nego je bilo potrebno bolesnica je u velikom riziku lošijih ishoda liječenja bolesti stoga je od velike važnosti pristupiti ovom postupku unutar multidisciplinarnog tima koji uključuje i stručnjake iz patologije i citologije. Ako je limfni čvor čuvar pozitivan potrebno je definirati daljnji operativni postupak  uz svakako širenje zahvata i evakuiranje većeg broja limfnih čvorova. Podatak o zahvaćenosti limfnih čvorova usmjeruje daljnje liječenje koje uključuje danas najbolje modalitete liječenja poput zračenja, kemoterapije ili primjene ciljanih lijekova.

Bolesnicama koje imaju jedan do dva pozitivna limfna čvora preporučuje se ipak učiniti klasični zahvat ALND ili zračenje aksile.

Bolesnicama s 3 i više pozitivnih limfnih čvorova čuvara preporuča se svakako učiniti klasičan zahvat odstranjivanja aksilarnih limfnih čvorova.

Kod bolesnica koje nemaju klinički evidentan uvećan limfni čvor i imaju negativno određivanje limfnog čvora čuvara nije potrebno raditi ALND.

Ako se pristupi ALND obično se odstrani 10-40 limfnih čvorova. Ovaj zahvat se obično čini prilikom istog zahvata koji uključuje odstranjenje primarnog tumora dojke.

ALND je standardni pristup u bolesnica s klinički pozitivnim limfnim čvorovima.

Kod klinički pozitivnih limfnih čvorova ili u slučajevima inflamatornog (upalnog) raka dojke određivanja limfnog čvorova čuvara se ne preporučuje nego je u ovim stanjima potrebno učiniti ALND.

Kod lokalno uznapredovalog raka dojke potrebno je oprezno pristupiti jer je razina dokaza nedovoljna za apsolutnu indikaciju samo određivanja limfnog čvora čuvara.

Metoda SLNB može utvrditi i da postoje nepazušni (neaksilarni) limfni čvorovi čuvari poput unutarnjih mamarnih limfnih čvorova no tada su nam preporuke sa znatno manje jasnih dokaza te se nerijetko pristupa proširenju zahvata i dodatnom liječenju s obzirom na ovaj negativni prognostički čimbenik.

S obzirom na napredak u onkologiji danas je dijagnosticiranje i liječenje raka dojke u domeni multidisciplinarnog tima koji osim onkologa, kirurga i radiologa uključuje i brojne druge specijalnosti poput nuklearne medicine, patologije, citologije i dr. Upravo je utvrđivanje i postupanje kod raka dojke proširenog na limfne čvorove primjer gdje sve ove specijalnosti rade na osiguranju najboljeg ishoda liječenja oboljelih od raka dojke.

Tekst: doc. dr. sc. Dragan Trivanović, dr. med., specijalist internističke onkologije, OB Pula

Literatura:

  1. Lyman GH, Temin S, Edge SB, et al. Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2014; 32:1365.
  2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 8.2021. Accessed at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf on October 15, 2021.
  3. Tonellotto F, Bergmann A, de Souza Abrahão K, de Aguiar SS, Bello MA, Thuler LCS. Impact of Number of Positive Lymph Nodes and Lymph Node Ratio on Survival of Women with Node-Positive Breast Cancer. Eur J Breast Health. 2019 Apr 1;15(2):76-84.

Članak sponzorira Novartis Hrvatska d.o.o., Radnička cesta 37b, 10 000 Zagreb, tel. 01 6274 200, fax. 01 6274 255, novartis.hrvatska@novartis.com

 HR2302140858