Donosimo prijevod članka  objavljenog u časopisu “Forbes” 4. lipnja 2019.,  čiji sadržaj predstavlja novu nadu za personalizirano liječenje.

Autor: Victoria Forster, suradnica za farmaceutske i zdravstvene teme, znanstvenica na području onkologije i bivši dječji onkološki pacijent

Prijevod: Sanja Ravlić

 

T-limfociti ekstrahirani iz tumora, umnoženi i vraćeni u tijelo uklonili su tumore u pacijentice oboljele od metastatskog raka dojke.

Istraživanje koje su znanstvenici s američkog Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute)* danas objavili  u časopisu  “Nature Medicine Research” **opisuje novu imunoterapijsku metodu liječenja. Ta metoda je u potpunosti uklonila tumore u pacijentice s uznapredovalim metastaskim rakom dojke kojoj su bili prognozirali tek nekoliko mjeseci života.

Prema objavljenim rezultatima, prirodno nastali tumor infiltrirajući limfociti (TILs) prvo su izvađeni iz pacijentičninog tumora, potom uzgojeni i umnoženi izvan tijela, te zatim vraćeni u tijelo kako bi se borili s karcinomom. Pacijentica je prije ove terapije primila niz drugih terapija, uključujući i hormonsku terapiju i kemoterapiju, no niti jedna nije bila u stanju zaustaviti širenje karcinoma. Nakon ovog tretmana, pacijentičini su tumori nestali. 22 mjeseca poslije primanja terapije, ona se još uvijek nalazi u remisiji.

Istraživači su posebno uzbuđeni zbog potencijala tumor infiltrirajućih limfocita za liječenje grupe karcinoma koji predstavljaju najčešće karcinome epitelnog tkiva. U njih se ubrajaju rak debelog crijeva i rektuma, rak gušterače, rak dojke i rak pluća, zajedno odgovorni za  90% smrti od karcinoma u Sjedinjenim Američkim Državama, u oko 540.000 oboljelih godišnje, većinom od metastatske bolesti.

“Jednom kad se ti karcinomi prošire, većina pacijenata umire. Ne raspolažemo učinkovitim načinima eliminacije metastatskih karcinoma”, kaže dr. Steven A. Rosenberg, voditelj kirurgije u Centru za istraživanje raka američkog Nacionalnog instituta za rak.

Prvi korak u ovom novom terapijskom postupku bio je gensko sekvenciranje tumora. Kod dotične pacijentice, istraživači su pronašli 62 genske abnormalnosti u tumorskim stanicama raka dojke.  Drugi korak bio je izolirati tumor infiltrirajuće limfocite koji su prirodno prisutni u 80%  tumora epitelnog tkiva, no u vrlo malenom broju, nedovoljnom da bi te stanice napale tumore. Nakon toga analizirana je sposobnost tih stanica da prepoznaju i ciljano napadaju mutirane proteine na tumoru. U slučaju dotične pacijentice s metastaskim rakom dojke, istraživači su otkrili da tumor infiltrirajući limfociti prepoznaju četiri mutirana proteina.

“Izoliramo te limfocite iz tumora, uzgajamo ih u velikom broju i vraćamo u tijelo pacijenta. Za dotičnu pacijenticu uzgojili smo oko 90 milijardi stanica”, kaže Rosenberg.

Dok  su znanstvenici uzgajali tumor infiltrirajuće limfocite, pacijentica je primala Keytrudu***kako bi joj se modificirao imunološki sistem tako da druge stanice imunološkog sustava ne interferiraju s tumor infiltrirajućim limfocitima  kada ih se, nakon što im je povećan broj, vrati natrag u njeno tijelo.

“Pretvaramo pacijentove osobne limfoblaste u terapiju jer su oni prirodne T stanice, a ne stanice stvorene genetskim inženjeringom. Ovo je najpersonaliziraniji način liječenja koji možete zamisliti”, kaže Rosenberg.

Dotična pacijetnica s metastatskim rakom dojke nije jedini pacijent koji je uspješno liječen ovom metodom. Rosenberg i njegovi kolege postigli su impresivne rezultate korištenjem tumor infiltrirajućih limfocita u slučajevima još tri tipa metastatskog raka: kolorektalnog, raka žučnih vodova i raka vrata maternice.

“Ovaj način liječenja ima potencijal da liječi pacijente oboljele od bilo koje vrste karcinoma”, tvrdi Rosenberg.

Premda postignuti rezultati nesumnjivo obećavaju, naročito zbog niske tokstičnosti terapije u usporedbi s konvencionalnim kemoterapijama, karcinomi vrlo često razvijaju rezistenciju na lijekove, a metastaze često imaju različite mutacije od primarnog tumora.

Dakle, hoće li pacijenti lako razvijati rezistenciju na tumor infiltrirajuće limfocite?

“Ono što je ironično je da bi baš te mutacije koje rak izaziva upravo mogle biti Ahilova peta koja će omogućiti njegovo uništenje. Vrlo je važno da se različite mutacije liječe istovremeno”, kaže Rosenberg.

Začudo, upravo je u tome prednost mnogih kemoterapijskih lijekova nad novijim personaliziranim terapijama. Naime, zato što mnogi kemoterapijski lijekovi nediskriminirajući  napadaju genom poput tepih bombi, stanicama raka je teže razviti otpornost na njih. Potrebno je provesti dodatna istraživanja da bi se utvrdilo zašto je to tako, kao što treba i precizno identificirati koje su mutacije na stanicama raka moguće mete za tumor infiltrirajuće limfocite (TILs).

Potvrde li klinička istraživanja na većem uzorku pacijenata ove izvanredne preliminarne rezultate, proizvodnja individualiziranih terapija T stanicama za svakog pacijenta pojedinačno predstavljat će, nesumnjivo, logistički i tehnički izazov te zahtijevati uspostavu specijaliziranih laboratorija i razvoj specijalističkih znanja. Koliko će biti praktično proizvoditi u potpunosti personaliziranu terapiju za svakoj pacijenta ponaosob?

“Isto se govorilo i u slučaju CAR-T stanične terapije (op. prev. terapija T-limfocitima koji eksprimiraju specifičan kimerični antigenski receptor). Kad otkrijete nešto što koristi pacijentima, bilo to nešto komplicirano ili ne, domišljata industrija će već pronaći način”, kaže Rosenberg.

I uistinu, nekoliko tvrtki već provodi ispitivanja terapija tumor infiltrirajućim limfocitimauključujući tvrtku Bristol-Myers Squibb i tvrtku Iovance Biotherapeutic, od kojih se ova potonja usredotočila upravo na tumor infiltrirajuće limfocite. Trenutno su u tijeku klinička istraživanja tumor infiltrirajućih limfocita za melanom, rak vrata maternice, rak pluća, pa čak i poznato teško liječivi glioblastom i rak gušterače, između ostalih.

“To predstavlja promjenu u našem razmišljanju o tome što je potrebno za liječenje ovih vrsta karcinoma. Novu paradigmu u liječenju raka”, kaže Rosenberg.

Vrlo rijetko se pojave nove metode liječenja raka koje daju tako dramatične rezultate kao što je dala ova metoda s tumor infiltrirajućim limfocitima u nekoliko individualnih slučajeva. Ono što je sad prijeko potrebno su rezultati širih kliničkih ispitivanja koja su u tijeku te neprestani nadzor pacijenata koji su bili uspješno liječeni ovom terapijom kako bi se osiguralo da se bolest ne vrati.

“Ovaj slučaj još jedanput zorno pokazuje moć imunoterapije”, kaže dr. sc. Tom Mistelli, direktor Centra za istraživanje raka na američkom Nacionalnom institutu za rak. “Ako šira studija potvrdi ove rezultate, moguće je da se ova vrsta terapije T stanicama primijeni na širi spektar karcinoma.”

Dodatak:

*Nacionalni institut za rak (National Cancer Institute – NCI) je vodeća američka savezna agencija za istraživanje raka. Institut ima 30 odjela, ureda i centara koji zajednički grade, održavaju i podupiru integriranu sveobuhvatnu strategiju istraživanja raka. Djelatnost instituta obuhvaća od najnaprednijeg istraživanja uzroka raka, preko metoda liječenja i prevencije, obuke novih naraštaja istraživača raka, sve do financijske i druge potpore razgranatoj mreži znanstvenika i institucija za istraživanje raka, a uključuje i informiranje i educiranje američke i svjetske javnosti o raku.

**Nikolaos Zacharakis, Harshini Chinnasamy, Mary Black, Hui Xu, Yong-Chen Lu, Zhili Zheng, Anna Pasetto, Michelle Langhan, Thomas Shelton, Todd Prickett, Jared Gartner, Li Jia, Katarzyna Trebska-McGowan, Robert P. Somerville, Paul F. Robbins, Steven A. Rosenberg, Stephanie L. Goff & Steven A. Feldman, Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer, Nature Medicine volume 24, pages724–730 (2018) https://www.nature.com/articles/s41591-018-0040-8

***Keytruda (pembrolizumab) je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se veže na receptor programirane stanične smrti-1 (eng. programmed cell death-1, PD-1). Koristi se u liječenju određenih tipova melanoma, karcinoma pluća, glave i vrata, mokraćnog mjehura i Hodgkinovog limfoma.